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3个月融资5亿美金!解读eRNA药物若何让患者“自愈”?Laronde将改写未来药物模式

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【摘要】 改变未来所有药物模式并狂言妄语,如果你在知道美国前沿药企 Laronde 正在从事的 " 宏图伟业 ",你就深刻体会到生物技术改变世界的时代已经到来。 "Laronde" 在法语......

改变未来所有药物模式并狂言妄语,如果你在知道美国前沿药企 Laronde 正在从事的 " 宏图伟业 ",你就深刻体会到生物技术改变世界的时代已经到来。

"Laronde" 在法语中的意思是 " 圆形 ",而公司的核心技术也正是基于这个 " 圆形 " 展开。这个圆指代的便是如下图所示的环形 RNA(eRNA),这就是 Laronde 改写未来所有药物模式的技术密码所在。

Laronde 的 " 圆形 "eRNA

2020 年新冠疫情暴发,相应 COVID-19 疫苗研究接踵而至,信使 RNA(mRNA)疫苗也成为了新冠疫苗研究的路径之一。mRNA 是人体内天然存在的一种用于遗传物质转录翻译的工具。

mRNA 疫苗研发的逻辑是通过设计 mRNA 的核苷酸序列使其生成部分 " 病毒刺突糖蛋白(抗原)" 从而特异性激活机体免疫反应,促使免疫 B 细胞生成对应抗体,记忆细胞再对这些特异性抗体进行 " 记录保留 ",方便未来 " 接种者 " 再次接触该病原体时,免疫 B 细胞能够快速、大量地产生针对该病原的特异性抗体,保证在身体还未有疾病症状时,体内的免疫反应就已经完全将病原体扼杀在 " 摇篮 " 里,彻底起到预防保护的作用。

除了 mRNA,人体内常见的 RNA 种类还包括有转运 RNA(tRNA)、核糖 RNA(rRNA),分别对应了 DNA 转录翻译过程中识别 mRNA/ 氨基酸的 " 转运者 " 和将氨基酸合成肽链的 " 指导者 "。不过无论是 tRNA 还是 rRNA 在人体内都是 " 有头有尾 " 的线性结构,这也是大多数(脱氧)核糖核酸的结构形式。

而今天我们要介绍的是一种全新的 eRNA(endless RNA 即无限 RNA/ 环状 RNA),是由线性 RNA 形态中游离 5' 和 3' 末端连接形成的一个闭环,最早在 1976 年被发现,当时被认作是细胞内 mRNA 剪接错误导致的副产物。然而经过 30 多年的沉寂,2013 年《Nature》同期刊登两篇 eRNA 的研究论文,指出 eRNA 是一类具有调控作用的 RNA,可作为 miRNA 海绵调控其他基因的表达。

能力出众的 eRNA:稳定、持久、可重复、功能性强,且不触发先天免疫

自然而然,科学家们将环状 RNA 与线性 RNA 进行了对比。

美国生物技术公司 Laronde 曾编码了发光萤火虫酶 G-Luc 分泌形式的 eRNA 与编码相同蛋白质的 mRNA 进行了一对一比较,结果显示:两种 RNA 都在实验动物体内表达,不过mRNA 产生的酶在 3-4 天后开始消失,而 eRNA 持续产生酶数周。" 萤火虫酶的半衰期为 20 分钟,但 eRNA 分子可以有几天甚至几周的半衰期。"Laronde 创始团队成员 Sophie de Boer 表示," 这是一个开创性的时刻,有望建立一种全新的药物模式。"

环状相对线性结构具有更高的稳定性,从物理结构层面不难理解。这也让 eRNA 成为可替代 mRNA 疫苗的一种更稳定疫苗形态。2021 年 7 月,北京大学魏文胜团队就在 bioRxiv 上发表了相关论文,团队采用了一种编码新冠病毒刺突蛋白三聚体受体结合域(RBD)的环状 RNA 疫苗,可通过体外转录快速生成,且不需要核苷酸修饰,具有高度稳定性。

eRNA 的模块化编码区域

同时,利用 eRNA 模块化编码区域可实现无限应用的多功能性。eRNA 这种本身 " 可翻译 "" 封闭的 " 结构,由于没有游离末端,又不会被先天免疫系统或核酸外切酶识别,所以非常稳定且可以延长作用效果。这就让科学家们又看到了 eRNA 在疾病治疗领域的巨大潜力。

Laronde 的 eRNA 技术是由 Flagship Pioneering 合伙人兼 Laronde 创始首席执行官 Avak Kahvejian 博士在领导 Flagship Labs 团队时发明。2017 年,该团队在探索长链非编码 RNA(lncRNA)的治疗适用性时,发现 lncRNA 在哺乳动物细胞中多以环状形式天然存在。普通 mRNA 通过与结合到末端 5' 区域的蛋白质相互作用以此来招募核糖体启动翻译,但是天然的环状 lncRNA 由于不存在末端,顾不容易与核糖体相互作用。

编辑 eRNA 生产治疗性蛋白,

首要难题在于如何 " 招募 " 核糖体结合?

从上述优势我们可以看到,由于 eRNA 游离末端的缺失,可避免其被核酸外切酶识别,从而实现了惊人的稳定和持久性。同时,也让 eRNA 难以与核糖体结合,成为非编码区,不能将其序列翻译成蛋白质。

如果这些闭环 RNA 可以被修改,实现与核糖体结合,并被设计为携带导致蛋白质表达的蛋白质序列,会发生什么?Flagship Labs 团队开始思考:这会出现稳定的 " 编码信息 " 吗?核糖体是否会像永动机一样不停地转来转去,在翻译的 " 滚动循环 " 中读取 RNA?

核糖体是 DNA 转录翻译过程中将氨基酸合成肽链必不可少的细胞器,如何让 eRNA 与核糖体结合便是 Flagship Labs 应用 eRNA 技术生产治疗性蛋白的第一道关卡。

由于 eRNA 缺乏核糖体开始读取 RNA 的游离 5' 末端和帽结构,Flagship Labs 便从规范和非规范翻译机制(包括病毒作用机制)得到启发——病毒基因序列中包含内部核糖体进入位点(IRES),能够与核糖体结合。这是一个关键性的步骤,Flagship Labs 团队将 IRES 合并到 eRNA 中,然后努力优化其特征,例如放置 IRES 的编码信息有多接近以及构建体的其余部分可以有多大等。

Flagship Labs 团队将 IRES 合并到 eRNA 中

从这套概念到验证,Flagship Labs 团队用了四年的时间,在内部完全创建并开发了 eRNA 平台,并成立了 Laronde(Endless RNA Therapeutics)公司,拥有 eRNA 平台的全部知识产权(IP),包括利用 IRES 翻译闭环 RNA 的方法。

" 在 Flagship 工作最大的好处在于我们不仅拥有发明创造的能力,还有不断挑战‘假设’的自由,可以不受教条约束用全新的方法去实践那些从未验证过的 idea。"Laronde 创始首席执行官的 Kahvejian 说道。

Laronde:揭开顶级风投 Flagship Pioneering 的野心,亦是 eRNA 梦想开始的地方

释放 RNA 的全部潜力来创造颠覆性的可编程药物,是 Flagship Pioneering 合伙人 Avak Kahvejian 博士、Flagship Pioneering 创始人 Noubar Afeyan 博士,以及 Flagship Labs 团队一直以来专注于推动的事情,他们对各类 RNA 都进行了深入的研究,最终对 " 不同寻常 " 的环状 RNA 产生了浓厚的兴趣。

2017 年,Avak Kahvejian 博士与 Noubar Afeyan 博士联合成立了 Laronde,由 Flagship Pioneering 旗下的创新代工厂 Flagship Labs 创建。Laronde 从 Flagship Pioneering 获得了 5000 万美元以支持继续开发 eRNA 技术平台。

Flagship Pioneering 合伙人兼 Laronde 创始首席执行官 Avak Kahvejian 博士

Avak Kahvejian 博士带领 Flagship Labs 团队研发了 eRNA 技术,并被 Flagship Labs 内部作为第 50 届生命科学平台开发项目运营。Avak Kahvejian 博士则成为孵化项目 Laronde 的创始首席执行官。

Avak Kahvejian 是加拿大麦吉尔大学生物化学博士,在加入顶级风投 Flagship Pioneering 前,曾在基因分析公司 Helicos BioSciences 开发了并商业化了世界上第一个单分子 DNA 测序仪。

2011 年,Avak Kahvejian 博士以合伙人身份加入 Flagship Pioneering,先后带领了第一个微生物组治疗平台 Seres Therapeutics、红细胞疗法公司 Rubius Therapeutics 纳斯达克上市,以及外泌体疗法公司 Codiak BioSciences、神经元公司 Cygnal Therapeutics、共生病毒组平台 Ring Therapeutics、细胞药物公司 Cellarity、环形 RNA 技术平台 Laronde 和创新药物企业 Generate Biomedicines 总计 6 家生物技术企业的孵化与创建。

Flagship Pioneering 创始人兼 Laronde 董事长 Noubar Afeyan 博士

作为 Flagship Pioneering 孵化项目之一,Laronde 的另一位联合创始人 Noubar Afeyan 博士亦是 Flagship Pioneering 的创建者。Noubar Afeyan 博士在 2000 年创建了 Flagship Pioneering,致力于在 " 无人占领 " 的独特领域进行不断地创新,这种创新不是对现有技术的迭代和更新,而是为未来可能出现的问题和场景提供全新的解决方案。

在 Noubar Afeyan 博士的职业生涯中,帮助创建了 50 多家生命科学企业,促进了 100 多家科学企业的发展,名下拥有数千项专利及专利申请、50 多种临床开发药物,以及数不尽的荣誉(埃利斯岛荣誉勋章、世界经济论坛技术先锋奖、大移民荣誉、金门奖等)。Noubar Afeyan 同样博士就读于加拿大麦吉尔大学,并又在 1987 年获得麻省理工学院生物化学工程博士学位。

" 在过去十年里,Flagship Labs 创建了多个基于可编程治疗方式的生物技术公司,这些公司能够可预测地创造药物。"Noubar Afeyan 博士说道," 而现在我们通过 Endless RNA,同样创造了一类新药,对其编程能够在体内持续性表达治疗性蛋白,而不会产生免疫反应支持重复给药。该平台的应用范围非常广阔,有望取代或增强目前多许多药物的模式。"

Avak Kahvejian 也补充道:"eRNA 使 Laronde 能够有意且可预测地创造药物。这无异于药物开发和疾病治疗的结构性转变。"

强大的翻译引擎:eRNA 有望改变未来所有药物模式,让患者体内 " 自愈 "

Laronde 在其官网的宣言中写道:要在未来的 10 年内推出 100 种新药。

这些愿景背后的底气是 Laronde 模块化的 Endless RNA™(eRNA™)技术平台。eRNA™ 被专门设计为能够翻译程序化遗传密码和指导蛋白质表达,利用 eRNA 模块化编码区域实现不同的功能,再利用 eRNA 非编码区域来控制表达的稳定性、靶向等。同时,eRNA 使用未修饰的天然核苷酸构建,亦不会触发先天免疫反应。

eRNA™ 的 " 蛋白编码盒 " 可以指示机体合成多种蛋白质,包括多肽、酶、抗体、受体通道等类型。这种编码的可能是无限的,支持患者体内自身表达能够治愈疾病的任何蛋白质,这将取代或增强目前几乎所有的药物模式。Laronde 也正在迅速扩展以支持多个疾病领域的项目并行开发。

eRNA™ 的 " 蛋白编码盒 "

同时,由于 eRNA™ 本身属性的优势,这种药物作用更加持久、低免疫原性,且允许重复给药、递送方式灵活。从 Laronde 官网可以看到(如下图),由 eRNA 驱动的体内蛋白的表达能稳定持续一周以上(而线性 RNA 表达一般只能维持几天),同样重复给药 eRNA 也不会影响蛋白质持续表达的效果。

这种全新的可编程药物让 Laronde 能够在任何治疗领域创造一流的药物,包括代谢疾病、遗传病、血液病、肿瘤、中枢神经系统疾病、女性健康疾病、免疫疾病、心脏病、呼吸科疾病、肠道疾病、骨科骨骼疾病、眼科疾病、皮肤疾病等,并选择通过多种给药途径进行给药,如皮下注射(Subcutaneous)、肌内注射(Intramuscular)、静脉注射(Intravenous)、外用(Topical)等。

无限 "e" 的概念也吸引了无限的投资者,除了在今年 5 月 Flagship Pioneering 披露的 5000 万美元的 A 轮融资外,在三个月后的 8 月 30 日,该公司又筹集了高达 4.4 亿美元的 B 轮融资,使 Laronde 走上快速增长的轨道。

" 与我们交谈过的投资者中有 95% 投资了 Laronde。"Laronde 首席执行官 Diego Miralles 自信地对媒体表示," 支持率是压倒性的。" 据悉,Laronde 的投资者包括有 T. Rowe Price Associates、BlackRock、Invus、加拿大退休金计划投资委员会(Canada Pension Plan Investment Board)、富达投资集团(Fidelity Management & Research Company)等。

后记:顶级风投 Flagship Pioneering 的创新代工厂 "Flagship Labs(旗舰实验室)"

Flagship Pioneering 成立于 2000 年,已经发起和培育了 109 家生命科学企业,其总价值超过 900 亿美元。为这些先驱公司的创立和发展,Flagship Pioneering 陆续投入了超过 23 亿美元的资金,以及来自其他机构的超过 190 亿美元的后续投资。

在 Flagship Pioneering 孵化的 109 家企业中,不乏有 Moderna Therapeutics、Denali Therapeutics、Rubius Therapeutics、Sana Biotechnology 等明星企业在内,其中已经有 24 家公司成功实现 IPO,另外 30 余家公司通过收购 / 并购形式继续发展业务。据悉,Flagship Pioneering 目前投资组合公司有 53 个临床项目和 150 个临床前项目正在进行当中。

而 Flagship Labs 则作为顶级风投 Flagship Pioneering 的生物医药项目孵化器,也是各医药项目的 " 创新代工厂 "。旗舰实验室不同编号对应了 Flagship Pioneering 旗下的不同医药项目,Flagship Pioneering 也会为 Flagship Labs 不停注入的资金以推动孵化器中创新项目的发展。例如,在 2019 年 Flagship Pioneering 完成了 8.24 亿美元的募资,用于促进 Flagship Labs 孵化器里公司的发展;2020 年,Flagship Pioneering 又为 Flagship Labs 部门筹集了 11 亿美元资金,支持旗下项目的孵化,开发和运营利用生物技术创新来提供改善人类健康和促进可持续产业的初创公司。

本文来自微信公众号 " 动脉网 "(ID:vcbeat),作者:王婵,36 氪经授权发布。

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